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Die ersten historischen Zeugnisse über Nardò, den zweitwichtigsten Ort des Bezirks nach der Hauptstadt, mit der er durch antike kulturelle Rivalitäten verbunden ist, stammen von den verschiedenen archäologischen Funden aus der Bucht Uluzzu, die dem Mittleren und Oberen Paläolithikum zuzuschreiben sind.
Um das X. Jh. v. Chr. von den Messapern gegründet, wurde es danach 269 v. Chr. gemeinsam mit seinem Hafen Empiorium Nauna (das heutige S. Maria al Bagno) von den Römern erobert. Danach wurde es nach dem Fall des Römischen Reichs in das byzantinische Reich aufgenommen und für kurze Zeit dem Langobardenreich angeschlossen.
Nach einer ersten Eroberung durch die Normannen im Jahr 1055 und einer nächsten durch die Anjous 1266 wurde es 1497 von den Aragonern Andrea Matteo Acquaviva anvertraut; unter der Führung seines Sohnes Belisario, der Herzog geworden war, wurde es zu einem kulturellen und religiösen Bezugspunkt für den gesamten Salento.
Nach dem Aufstand gegen die Spanier 1647 erlebte es eine wirtschaftliche und kulturelle Neugeburt, die auch dem Werk der Accademia degli Infimi Rinovati zu verdanken ist.