Alessano erhebt sich am Fuße der Serra dei Cianci, einer der höchsten Hügelketten der Serre Salentine. Zur Gemeinde Alessano gehört auch die Ortschaft Montesardo, der höchste Ort des Salento, der daher die Eigenschaften einer natürlichen Festung aufweist. Gemäß einer nicht durch schriftliche Quellen bestätigten Tradition wird die Gründung der Stadt dem byzantinischen Kaiser Alexios I. Komnenos zugeschrieben. Die Normannen wiesen der Stadt eine herausragende Rolle über das gesamte Kap von Leuca zu, sodass sie zum Sitz des Bischofs von Leuca vom X. Jh. bis 1818 und zum Zentrum einer Grafschaft (XI.-XV. Jh.) auserwählt wurde. Einige bedeutende Adelsfamilien, allen voran Familie Gonzaga, erkoren sie zum wichtigsten Herrschaftssitz des südlichen Salento aus. Alessano spielte auch eine Rolle als wirtschaftlicher Anziehungspunkt für jüdische und aus dem Veneto stammende Händlerfamilien.