Cassano sorge sul gradino superiore delle Murge, al confine tra la Murgia orientale e la bassa Murgia. A pochi chilometri dal centro abitato si estende la Foresta di Mercadante, istituita nel 1933 per contrastare il problema delle frane.
Anticamente Cassano era denominata Casa Jani, per l’esistenza di un tempio dedicato al dio bifronte Giano, nel luogo in cui oggi si trova la chiesa del SS. Crocifisso. Il borgo era un possedimento della famiglia Cassia, ottenuto in premio per le campagne contro Taranto. Nella seconda metà dell’XI secolo, Roberto il Guiscardo, duca di Puglia e Calabria, cedette il borgo all’Arcivescovo di Bari. Per aver sostenuto poi Luigi II d’Angiò fu incorporata nel Regno di Napoli da re Ladislao.
La città appartenne in seguito alla casata dei Del Balzo, a quella degli Acquaviva e degli Ayerba-d’Aragona. Nel 1862 Cassano assunse la denominazione attuale, con l’indicazione riferita alle Murge, per distinguerla dalle altre città omonime presenti sul territorio nazionale.