Montemesola è ubicata su di una collina della Murgia tarantina da cui è possibile ammirare il Golfo di Taranto e la vallata sottostante, a pochi passi dalla gravina. 
Si pensa che il suo nome tragga origine dalla stessa posizione geografica, sul piano della collina in forma ellittica, che somiglia ad una mensola, da cui “mensola del monte”.
Sono stati trovati insediamenti rupestri risalenti al neolitico, anche se la costituzione come casale risale al XIII secolo. Da allora fu infeudata a vari signori e fu oggetto di divisioni e contese.  Appartenne, fra le tante, alla famiglia Saraceno, che vi costruì una sontuosa dimora, il palazzo Marchesale che rappresenta il nodo principale del sistema viario principale del paese.
Il passato feudale è inoltre ben visibile nelle numerose masserie storiche che circondano il centro urbano e che conservano ancora oggi le tradizioni agricole e culinarie dell’entroterra tarantino.